Santa Fe Pueblo fue fundado en 1532 por Vasco de Quiroga quien compró terrenos en la zona poniente de la ciudad de México (a dos leguas) para fundar el primer pueblo-hospital. En el siglo XVII se construye la Ermita de Vasco de Quiroga y en ella llegan a vivir personas ilustres buscando impregnarse de las enseñanzas de Don Vasco como Gregorio López y el padre Losada.

En el año de 1603 fue construido el acueducto de Santa Fe que abasteció de agua a una parte del pueblo de Santa Fe y a la ciudad de México hasta el siglo XIX, en que fue destruido conservando sólo algunos arcos en el Campo Militar 1-F y en Los Pinos hasta rematar en la fuente de Tlaxpana. En el siglo XVIII fue instalada la Fábrica Real de Pólvora trasladándose de Chapultepec, donde se encontraba anteriormente. La Fábrica Nacional de Pólvora fue de gran importancia para los habitantes de Santa Fe pues representó por más de un siglo la primera fuente de trabajo, hasta los años noventa del siglo XX cuando cierra sus operaciones principales.

El área de Santa Fe mantuvo una población media y baja hasta los años cincuenta, a partir de los sesenta se convierte en una zona receptora de migración interna y externa como consecuencia del proceso de industrialización y expansión de la ciudad de México.

A partir de estas fechas Santa Fe vive un crecimiento exponencial, sobre todo en su zona sur con el establecimiento de colonias populares ubicadas en torno al casco antiguo y por el lado de la barranca de Río Becerra. A la fecha hay más de 35 colonias que integran un total de 130 mil personas en toda el área. En la década de los ochenta se modifica profundamente su fisonomía urbana de semirural a una totalmente urbanizada y sitio de paso para la entrada a la zona de Corporativos.

Santa Fe Pueblo concentra el mayor número de servicios e infraestructura para todo el perímetro popular, en el se encuentra el mercado Santa Fe, la Parroquia de la Asunción, PILARES y recientemente la Universidad Iberoamericana y la Universidad Panamericana han abierto espacios de apoyo social a la comunidad.

En la actualidad, Santa Fe ha perdido gran parte de su carácter histórico adoptando un carácter de tipo popular, pese a que contiene un corredor patrimonial de importancia que integra la Ermita de don Vasco, la zona de manantiales, el bosque de Santa Fe -muy deteriorado, y el Río Tacubaya. Cabe mencionar que recientemente Santa Fe fue incorporada al padrón de los pueblos originarios del DF.

En cuanto a las festividades religiosas y cívicas, se encuentran:

Las fiestas de la Virgen de la Asunción. Dura un mes a partir del 15 de agosto. En los últimos tiempos se ha intentado recuperar las procesiones a colonias populares cercanas al Pueblo.

Santa Bárbara, Virgen de los Artificieros. Durante muchos años los obreros polvoristas le rendían homenaje con una fiesta el 4 de diciembre. No obstante, la práctica se fue acabando posterior al cierre de la Fábrica.

Día de muertos. Hasta hace algunos años se retomó la práctica de hacer ofrendas y catrinas (con personas de la colonia Carlos A. Madrazo)

El Señor del Veneno.

Desde los años noventa Santa Fe Pueblo ha vivido transformaciones físicas y sociales de importancia por su vecindad con la zona de corporativos. Los habitantes en general están inconformes con las políticas de la Delegación y la Ciudad, sobre todo porque no han sido considerados en proyectos que sólo benefician a los Corporativos. Algunas de estas iniciativas han sido la ampliación de la avenida Vasco de Quiroga; la modificación al PPDU en 2012 con ampliaciones y propuesta de cambios de uso de suelo y más recientemente la construcción del Tren Interurbano México-Toluca y el viaducto elevado.

Los antiguos pobladores tienen un gran orgullo por su comunidad y les interesa ver transformado y mejorado su entorno, lamentablemente no se han logrado avances sustantivos pese a propuestas de proyectos locales. Es evidente que urge abrir y revitalizar espacios públicos, áreas verdes, áreas recreativas dignas para la comunidad, mejorar la vialidad y la peatonalización en el pueblo.

La zona, pese a la gran cantidad de jóvenes, no cuenta con preparatorias cercanas. La deserción escolar es alta y a ello se suma el desempleo y el problema de adicciones/narcomenudeo.

Tiene elementos de valía medio ambiental altamente contaminados y Degradados, en especial el bosque de Santa Fe y el río Tacubaya.